Unidos contra el Parkinson

La Dra. Carolina Cebrián este mes comparte con todos nosotros una de las múltiples dificultades, quizás la principal, que lastran el progreso de la investigación hacia la cura o mejores tratamientos de la enfermedad de Parkinson.

La enfermedad de Parkinson se caracteriza por una perdida progresiva de las neuronas dopaminérgicas de una región cerebral denominada sustancia negra. La mayoría de pacientes afectados de Parkinson sufren lo que se conoce como “Parkinson idiopático”.

Dicho término significa que la causa por la cual estas neuronas concretas degeneran se desconoce, lo que dificulta notablemente el descubrimiento de tratamientos efectivos.

La investigación básica experimental constituye el pilar fundamental de la búsqueda de cualquier tipo de tratamiento o cura, y el caso de las enfermedades neurodegenerativas no es una excepción. Los investigadores necesitan de modelos in vitro (basadas en cultivos celulares) e in vivo (basadas en modelos animales) para así poder testar las hipótesis que, de ser confirmadas, puedan traer consigo una terapia exitosa con la que tratar a pacientes de Parkinson.

El tener un buen modelo animal con el que poder trabajar es fundamental a la hora de obtener resultados que puedan ser aplicados más adelante en el ser humano. En el caso del Parkinson nos encontramos con un problema básico, y es que en la actualidad no existe un buen modelo animal que reproduzca las causas de la muerte neuronal que tiene lugar en esta enfermedad.

A la hora de elegir un modelo animal, hay que tener en cuenta múltiples factores que revelen la similitud o divergencia entre el modelo en cuestión y la enfermedad real, tales como la fisiología, el comportamiento, la regulación de la expresión génica, la anatomía, etc.

Los modelos más habituales de Parkinson se emplean porque los síntomas que los animales presentan son similares a los que se observan en los pacientes humanos. Son modelos que vienen muy bien a la hora de, por ejemplo, investigar sobre cómo tratar los síntomas de la enfermedad. Sin embargo, estos modelos normalmente no replican la fisiopatología real del Parkinson idiopático, y por lo tanto los resultados obtenidos con los mismos en la mayoría de casos no se pueden extrapolar a la clínica.

Un ejemplo de esto son los modelos clásicos, basados principalmente en la inyección de toxinas, como la 6-hidroxidopamina, el MPTP, o la rotenona. Estos modelos funcionan inhibiendo la función mitocondrial y creando especies reactivas de oxigeno, las cuales resultan sumamente tóxicas.

El resultado es que las neuronas dopaminérgicas de la sustancia negra degeneran, y de hecho existen casos de personas que han desarrollado Parkinson tras estar en contacto con pesticidas (como el paraquat), pero sigue sin ser lo mismo que el Parkinson idiopático. Una de las principales diferencias es que generalmente la administración de estas toxinas se hace de forma aguda mientras que esta enfermedad tiene un marcado carácter crónico.

En los últimos años han aparecido numerosos modelos genéticos, en los cuales se crea un ratón que sufre una mutación de algunas de las proteínas que se han visto alteradas en el Parkinson familiar. Estos modelos funcionan bastante bien y mimetizan de forma relativamente fidedigna la perdida progresiva de neuronas dopaminérgicas conforme el animal envejece.

No obstante, si bien estos modelos resultan muy óptimos para estudiar el Parkinson familiar, siguen sin ser resolutorios a la hora de descubrir por qué estas neuronas se pierden en el Parkinson idiopático. Además, aunque en estos modelos se suelen observar agregados de las proteínas mutadas, muchas veces no se observan cuerpos de Lewy (una característica primordial de los pacientes de Parkinson), que son cúmulos de alfa sinucleína de los cuales las neuronas no se pueden librar.

En muchas ocasiones el problema de estos modelos no son sólo las limitaciones anteriormente comentadas sino también la elección de tests para comprobar que los animales han desarrollado síntomas parkinsonianos.

Los pacientes de Parkinson muestran síntomas tales como acinesia, bradicinesia, rigidez muscular, distonia, temblores, etc. Cuando se emplean modelos animales es muy importante tener en cuenta que, si bien la anatomía del sistema dopaminérgico es relativamente similar en roedores y humanos, la manifestación de los déficits motores puede ser muy diferente entre ambas especies. Por lo tanto la elección de uno u otro test es fundamental.

La falta de un buen modelo animal para la enfermedad del Parkinson es uno de los mayores problemas con los que los investigadores nos encontramos en la actualidad. Si se diera con un modelo que reprodujese la muerte neuronal y la sintomatología y el comportamiento asociados al Parkinson, además de la presencia de cuerpos de Lewy, seguramente la investigación básica avanzaría notablemente en este campo.