La clonación de un gen, introducido en modelo de Drosophila, inhibe el bloqueo del sistema energético mitocondrial y revierte los síntomas patológicos de enfermedades neurodegenerativas. El estudio, que se publica en Cell Metabolism, cuenta con participación española.
Los defectos en la cadena de citocromos de fosforilación oxidativa de la mitocondria (Oxphos) están asociados con una gran cantidad de patologías en el hombre. Con el objetivo de mejorar la comprensión de estos procesos, un equipo de la Universidad de Tampere, en Finlandia, ha clonado el gen de la oxidasa alternativa (AOX), presente en muchas plantas y pocos animales (en los mamíferos, el gen se perdió a lo largo de su evolución), para estudiar los modelos de enfermedad mitocondrial.
Según las conclusiones del trabajo, que ha contado con participación española, al introducir esta enzima en modelos de Drosophila melanogaster se ha logrado revertir el fenotipo mutante y volver a un estado no patológico. Howard Jacobs es el primer firmante de un estudio que se publica en Cell Metabolism y en el que ha colaborado Daniel Moreno, del Centro Andaluz de Biología del Desarrollo, centro mixto de la Junta de Andalucía y el Consejo Superior de Investigaciones Científicas (CSIC).
Sistema energético vital
El gen AOX permite paliar los defectos en el movimiento provocados por patologías neurodegenerativas y el exceso de radicales libres producidos en los componentes celulares de la mitocondria. Además, protege a moscas sanas frente a los efectos dañinos del cianuro y otras toxinas.
- El gen ofrece resistencia al cianuro, repara defectos en el movimiento y evita la sobreproducción de especies de oxígeno reactivo
Moreno recuerda que las disfunciones en el sistema Oxphos "no sólo suponen problemas relacionados con enfermedades raras y patologías degenerativas, sino que también provocan otras patologías y son una de las causas de daño tras infarto e ictus".
En estudios previos el grupos de Jacobs ya había planteado que AOX podía ser una alternativa a la inhibición de Oxphos en células humanas. Tras introducir el gen en células humanas con inserciones de ADN de Ciana intestinalis, hallaron que la proteína que codifica para el gen se dirigía a la mitocondria, donde aportaba la respiración resistente al cianuro y protegía frente a la acidosis metabólica y el estrés oxidativo cuando las células eran tratadas con inhibidores del bloqueo de Oxphos, como la antimicina y el cianuro.
Moreno explica así lo logrado: "Se ha clonado el gen de la oxidasa alternativa para estudiar modelos de enfermedad mitocondrial en los que, al introducir esta enzima no presente en animales, se inhibe el bloqueo de Oxphos y se revierte el fenotipo de la enfermedad".
Según ha apuntado a Diario Médico, los modelos estudiados han permitido hallar mutaciones similares a las que aparecen en humanos.
- El siguiente paso es comprobar que lo descubierto en Drosophila se puede aplicar a mamíferos
Una mutación completa que anule la función mitocondrial es letal e irreversible; las personas afectadas por este tipo de enfermedades neurodegenerativas no padecen mutaciones completas, por lo que se ha optado por una inhibición parcial del sistema energético de la mitocondria.
Ahora, el equipo de Jacobs ha demostrado estos procesos en animales vivos. La actividad de la ubicuitina de AOX en Ciona intestinalis no tiene efectos nocivos en Drosophila y el gen, además de permitir que las moscas fueran resistentes a la antimicina y el cianuro, repara defectos en el movimiento y evita la sobreproducción de especies de oxígeno reactivo en animales con una versión mutada del gen dj-1b, el equivalente al humano DJ1, causante de la enfermedad de Parkinson.
Estas conclusiones han permitido a los investigadores concluir que AOX puede actuar como herramienta terapéutica en alteraciones ligadas al sistema energético Oxphos.
¿Funciona en mamíferos?
El siguiente paso es comprobar que lo descubierto en Drosophila se puede aplicar a mamíferos; en este sentido, un equipo francés ya está trabajando con células animales en cultivo, mientras que en el laboratorio de Jacobs se están intentando generar ratones transgénicos que expresen el gen.
Por su parte, el equipo de Moreno explora las posibilidades del pez cebra. Todos estos esfuerzos tratan de dar forma a una posible terapia génica en la que AOX puede ser introducido en humanos.
La mitocondria de la mosca de la fruta
El gen AOX era un desconocido en relación a este tipo de desarrollo patológico. En plantas hay en marcha investigaciones en torno a esta enzima, que regula el paso del metabolismo de la noche al día y el proceso de fotosíntesis. Además, tiene el mismo papel, desde el punto de vista bioquímico, que los complejos 3 y 4 de la mitocondria juntos, explica Moreno: "Ambos complejos pasan los electrones de la coenzima Q al oxígeno, y AOX hace la misma función. Cuando hay defectos en estos complejos, la enzima puede ser útil en la reversión de fenotipos de mutaciones". En el complejo 4 de Drosophila esto ya está comprobado, pero también hay datos preliminares de éxito en el 3.
(Cell Metabolism 2009; 9: 449-460).