Estrategias farmacológicas para el Parkinson basadas en evidencias científicas

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Hoy os ponemos a disposición la traducción de un interesante articulo publicado en el blog del World Parkinson Congress por el Dr. Oscar S. Gershanik, que tuvimos la oportunidad de conocer y entrevistar en el World Parkinson Congress 2016 en Portland, Oregon EEUU.

El articulo habla de evidencias a favor y en contra de algunas recomendaciones sobre el uso de los medicamentos para el Parkinson y sus complicaciones que todavía muchos neurólogos siguen facilitando a sus pacientes a pesar de evidencias clínicas y científicas que recomiendan diferentemente.

Cuando me pidieron que escribiera una pieza para este blog pensé en las muchas cosas que podrían interesar a las personas con Parkinson y cuidadores, y se me ocurrió el título de mi contribución. Una de las ventajas de tener una experiencia prolongada con pacientes de todo el mundo es que he estado frecuentemente expuesto a los hábitos terapéuticos de colegas con diferentes grados de experiencia y conocimiento de la base científica que respaldan nuestras decisiones médicas. Escogí tres temas que creo que proporcionan un ejemplo de los errores involuntarios que a menudo se cometen y que tienen un impacto significativo en la calidad de vida de nuestros pacientes.

a) Administración de levodopa tres veces al día y, además, en intervalos no fijos

Levodopa sigue siendo el estándar de oro para el tratamiento de la enfermedad de Parkinson y no hay medicamentos en estudio que eventualmente lo reemplacen a corto plazo. Por lo tanto, es, desde mi punto de vista, de suma importancia usarlo de la manera más efectiva y en base a nuestro conocimiento de sus propiedades y limitaciones farmacológicas. Repasemos los hechos primero:

En todo el mundo, la levodopa por lo general está indicada para tomarse tres veces al día (t.i.d.) durante las horas de vigilia, y muy a menudo sin instruir al paciente sobre la necesidad de adherirse a un intervalo de dosificación estricto. Por lo tanto, la pregunta es: "¿Por qué esto está mal?" Para responder a esta pregunta, necesitamos revisar los hechos científicos o, usando el término que se aplica a la terapia farmacológica basada en el conocimiento científico, "¿cuál es la evidencia?"

La levodopa es una fármaco con una vida media muy corta, de aproximadamente 2 horas, lo que en términos simples significa que su duración de acción es realmente muy corta, y su concentración en plasma se correlaciona en cierta medida con la concentración alcanzada en el cerebro donde produce su beneficio terapéutico
También sabemos que su efecto beneficioso se produce por su conversión a la dopamina en el cerebro; la dopamina es el neurotransmisor natural que es deficiente en los cerebros de las personas con Parkinson; por lo tanto, levodopa se usa para restaurar la deficiencia de dopamina. En condiciones normales, la dopamina es producida por neuronas dopaminérgicas y se libera de manera estable y constante para lograr su efecto deseado en el control de la actividad motora. Por lo tanto, debemos intentar, de ser posible, restaurar las concentraciones estables de dopamina en el cerebro para que se parezcan a las condiciones fisiológicas.

También sabemos que los niveles inestables y fluctuantes de levodopa, que llevan a concentraciones variables de dopamina en el cerebro, son uno de los principales factores que conducen al desarrollo de complicaciones motoras que se desarrollan después del tratamiento a largo plazo con levodopa, a saber, fluctuaciones motoras (on / off) y discinesia (movimientos involuntarios anormales).

Existe una amplia evidencia de investigación experimental que indica que cuanto más continuo sea el nivel de estimulación dopaminérgica, menores serán las posibilidades de desarrollar cambios bioquímicos o moleculares que conduzcan a la aparición de complicaciones motoras. Asimismo, en estudios clínicos, se ha descubierto que la presencia de picos y valles más pronunciados de los niveles plasmáticos de levodopa favorece el desarrollo de discinesia (no solo más grave, sino más temprano).

En la práctica clínica, cuando se instruye a los pacientes a tomar levodopa t.i.d. durante las horas de vigilia (digamos de 8 a.m. a 10 p.m. o medianoche) y, además, cuando los pacientes se quedan solos para decidir el momento de cada dosis, nos encontramos con pacientes que toman levodopa ya sea con intervalos de 6 a 8 horas , o concentre la levodopa que reciben durante las primeras 8 horas o el día, o lo que es peor, tómela a intervalos irregulares (p. ej., primera dosis por la mañana, segunda dosis al mediodía y la tercera dosis a la hora de acostarse). Ambos esquemas se traducen en intervalos prolongados en los que casi no hay niveles detectables de levodopa en el plasma y, por lo tanto, ausencia de dopamina en el cerebro.

Un factor adicional que conduce al desarrollo de complicaciones motoras es el uso de altas dosis de levodopa al comienzo del tratamiento y aquellos que se adhieren al régimen t.i.d. creen que esta es la mejor manera de mantener los niveles minimos suficientes. Sin embargo, con las presentaciones disponibles de la levodopa, usando fracciones de una tableta a intervalos de 4 horas y en cuatro dosis divididas (qid) (8:00 a.m., 12:00 p.m., 4:00 p.m. y 8:00 p.m.), es posible lograr ambos objetivos: niveles regulares más estables de levodopa, y por lo tanto de estimulación dopaminérgica, mientras que al mismo tiempo mantiene bajas dosis de levodopa.

Déjeme darle un ejemplo: un paciente puede comenzar con 4 dosis de 50mg / cada una (media tableta de 100mg) que suman hasta 200mg / día; si es necesario, la dosis puede aumentarse más tarde a ¾ de una tableta que asciende a 75 mg por dosis con una dosis diaria total de 300 mg, y finalmente a 4 dosis de 100 mg / cada una por un total de 400 mg / día. Sabemos por el estudio pivotal de ELLDOPA y de otros ensayos clínicos (STRIDE PD) que mantener la dosis de levodopa por debajo de 500 mg / día durante el mayor tiempo posible conducen a menos complicaciones.

b) El uso de formulaciones de liberación controlada de levodopa en un intento de controlar el deterioro de final de dosis

A fines de la década de 1980 y principios de la de 1990, se introdujeron dos formulaciones controladas de levodopa en un intento de superar las limitaciones de la corta vida media de la levodopa y con el objetivo final de reducir la incidencia del desgaste (acortamiento de la duración de cada dosis de levodopa) o para controlar las fluctuaciones de on / off ya establecidas. El primer estudio, un ensayo clínico que utiliza levodopa / carbidopa CR (liberación controlada) en comparación con levodopa / carbidopa estándar en pacientes que toman levodopa por primera vez, intentó demostrar las ventajas de usar formulaciones de liberación controlada.

Los resultados no solo no demostraron la superioridad de la levodopa / carbidopa CR sobre la formulación estándar, (la duración del efecto no fue diferente entre las dos formulaciones), pero la baja incidencia de eventos adversos (presencia de tiempo de inactividad o disquinesia) en ambos tipos de tratamiento observado en este estudio subrayó la importancia de usar dosis bajas de levodopa y en un programa de dosificación estrechamente controlado.

A pesar de estos resultados, muchos colegas continúan usando estas formulaciones bajo la falsa creencia de que proporcionarán un efecto de acción más estable y más largo. Además, estas formulaciones de liberación controlada tienen una menor biodisponibilidad (a la misma dosis que alcanzan niveles plasmáticos más bajos que las formulaciones estándar) que la levodopa estándar y una latencia más prolongada para conseguir el efecto de “arrancada” después de la primera dosis matutina.

¿Cuales son las consecuencias de esto? Cuando se reemplaza la levodopa estándar por levodopa de liberación controlada, se necesitan dosis más altas para lograr el mismo efecto, y es posible que el paciente necesite una dosis de levodopa estándar de levodopa matinal para un control más rápido de la acinesia matutina. Además, estas formulaciones no pueden fraccionarse, evitando así una titulación de dosis más flexible.
Con el paso del tiempo, aquellos con más experiencia y más conscientes de la evidencia han restringido su uso para controlar la acinesia nocturna o temprano en la mañana dándoles a la hora de acostarse o como una dosis suplementaria en medio de la noche.

c) El uso de la combinación triple (levodopa / carbidopa / entacapone) en pacientes que reciben levodopa por primera vez

Con la llegada de los inhibidores de COMT a mediados de la década de 1990, bajo la premisa de que al aumentar el área bajo la curva de eficacia terapeutica (manteniendo mayores niveles plasmáticos de levodopa por más tiempo) sin aumentar la concentración máxima del fármaco, se creía que añadiendo estos farmacos de alguna forma suavizarían el perfil de concentración de levodopa en el plasma, evitando así los picos y valles responsables del desarrollo de complicaciones motoras (fluctuaciones y discinesia).

Para confirmar esta hipótesis, se diseñó un ensayo clínico que comparaba los efectos de la combinación triple (levodopa / carbidopa / entacapona [un inhibidor de COMT]), designado como el estudio STRIDE PD. En este estudio, a los pacientes que recibieron levodopa por primera vez se les asignó levodopa / carbidopa o la combinación triple de forma aleatoria y ciega, y se controló durante 134 semanas la aparición de disquinesia. Los resultados de este ensayo fueron exactamente lo contrario de lo que esperaban los autores. * Los pacientes en la triple combinación desarrollaron discinesia antes y tuvieron disquinesia con más frecuencia que aquellos con levodopa / carbidopa sola.

Al interpretar sus resultados, los investigadores que realizaron este estudio concluyeron que los pacientes en la combinación triple en realidad estaban recibiendo niveles de levodopa proporcionalmente más altos (equivalentes de levodopa). Se dieron cuenta de que el inhibidor de COMT de hecho aumentaba la concentración máxima de la droga; por lo tanto, no lograron una concentración plasmática de levodopa más continua, estable y más suave. Este estudio fue publicado en 2010, a pesar de eso, todavía hay colegas que inician la terapia con levodopa con la triple combinación. (* En el momento del estudio ya existían pruebas científicas que mostraban que los inhibidores de la COMT no modificaban los niveles fluctuantes de levodopa).

Espero que estos tres ejemplos ayuden a crear conciencia sobre la necesidad de basar nuestras estrategias de tratamiento en la evidencia científica existente y no en la moda o las creencias.

REFERENCES

Nutt JG. Continuous dopaminergic stimulation: Is it the answer to the motor complications of Levodopa? Mov Disord. 2007 Jan;22(1):1-9.

Parkinson Study Group (2004) Levodopa and the progression of Parkinson’s disease. N Engl J Med 351(24):2498–2508 25.

Block G, Liss C, Reines S, Irr J, Nibbelink D. Comparison of immediate-release and controlled release carbidopa/levodopa in Parkinson's disease. A multicenter 5-year study. The CR First Study Group. Eur Neurol. 1997;37(1):23-7.

Stocchi F, Rascol O, Kieburtz K, Poewe W, Jankovic J, Tolosa E, Barone P, Lang AE, Olanow CW. Initiating levodopa/carbidopa therapy with and without entacapone in early Parkinson disease: the STRIDE-PD study. Ann Neurol. 2010 Jul;68(1):18-27.

Fuente: Blog WPC