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¿Hasta donde está implicado el sistema inmune en la enfermedad de Parkinson?

Queridos amigos,

Como ya viene siendo habitual, me dispongo una vez más a escribir un comentario sobre alguna noticia o artículo de investigación reciente relacionado con el Parkinson.

Suelo hacer esto más o menos una vez al mes y siempre me resulta un momento muy grato y reconfortante, ya que disfruto mucho cada vez que siento que estoy en contacto de alguna manera con la comunidad del Parkinson en España.

Esta vez, además, la alegría es doble ya que tengo la oportunidad de comentar uno de nuestros propios trabajos, el cual ha sido publicado recientemente en la revista Nature Communications.

El título del artículo ya nos proporciona una pista importante… dice que las neuronas catecolaminérgicas expresan una molécula denominada MHC-I, lo cual podría estar implicado en su destrucción por parte de los linfocitos T. Pero, ¿por qué esto resulta interesante?

En primer lugar, debería de comenzar explicando brevemente que el MHC-I (o en español, complejo mayor de histocompatibilidad de clase I) es una molécula que se encuentra en la membrana de la mayor parte de nuestras células, y su función consiste en presentar antígenos a los linfocitos T, los cuales los reconocerán para a continuación destruir a dicha célula.

Éste es un mecanismo de defensa de nuestras células, las cuales pueden, por así decirlo, desencadenar su propia muerte si así lo consideran necesario, por ejemplo, tras una infección viral. El hecho de que las células que presentan los antígenos mueran a manos de los linfocitos T no suele ser un problema ya que la mayoría de nuestros órganos poseen una capacidad de regeneración considerable y las células que mueren porque están dañadas o infectadas son rápidamente reemplazadas por otras sanas.

Sin embargo, el sistema nervioso central, en principio, funciona de otra manera. Las neuronas, como bien sabéis, son células muy especiales ya que no se regeneran, y neurona que muere, neurona que desaparece para siempre. El sistema nervioso central es un órgano sumamente sensible y precisamente por esa razón posee una protección especial de la que otros órganos carecen: la barrera hematoencefálica. Dicha barrera protege al cerebro y a la medula de ciertos ataques o amenazas, y en teoría, los aísla del sistema del inmune.

Digo en teoría porque desde hace ya unos años se sabe que esta separación entre el sistema nervioso y el sistema inmune no es perfecta y que, especialmente bajo determinadas circunstancias como lesiones, accidentes cerebrovasculares, infecciones, envejecimiento, etc., la barrera hematoencefálica puede dañarse y así permitir la entrada de algunos componentes del sistema inmune al sistema nervioso central.

La importancia de nuestro articulo radica en que, por primera vez, hemos observado la presencia de la molécula MHC-I en neuronas humanas, más concretamente en las neuronas catecolaminérgicas de la sustancia negra y del locus coeruleus, que curiosamente son las dos regiones del cerebro que degeneran antes en la enfermedad de Parkinson. Además, hemos encontrado linfocitos T muy cerca de estas neuronas.

Estos datos no prueban que las neuronas que degeneran en el Parkinson lo hagan porque están presentando antigenos a linfocitos circundantes, pero sí que sugieren que eso podría suceder. No obstante, como los experimentos que se pueden hacer con muestras humanas son muy limitados, procedimos a hacer una batería más extensa de experimentos en cultivos celulares de neuronas primarias de ratón.

De esta forma, observamos que las neuronas catecolamigéricas del ratón son más susceptibles que otro tipo de neuronas a la inducción del MHC-I por medio de una citoquina proinflamatoria: el interferón-gamma. También observamos que la microglía del cerebro puede jugar un papel importante a la hora de inducir la presencia de MHC-I en la membrana de las neuronas dopaminérgicas, ya que cuando la microglía se activa por sustancias directamente relacionadas con el Parkinson, como la proteína alfa-sinucleina o la neuromelanina, libera interferón-gamma que a su vez induce la expresión de MHC-I en las neuronas.

Asimismo, cuando juntamos neuronas dopaminérgicas con linfocitos T y un antígeno artificial en cultivo, comprobamos que los linfocitos atacan y destruyen a las neuronas dopaminérgicas, lo cual indica que su MHC-I es inmunológicamente funcional. Parece que, por alguna razón, las neuronas catecolaminérgicas son especialmente dadas a expresar una molécula directamente implicada en la presentación de antígenos y en la destrucción celular a manos de los linfocitos T.

Así, nuestra hipótesis es que el Parkinson podría ser el resultado de un círculo vicioso de neuroinflamación en el cerebro, en el cual un ataque inicial podría por un lado permeabilizar la barrera hematoencefálica y por otro hacer que algunas neuronas de la sustancia negra y el locus coeruleus degenerasen.

Estas neuronas liberarían al espacio extracelular su contenido citosolico, incluyendo alfa sinucleina y neuromelanina entre otras cosas, que activarían la microglia circundante. Esta microglia activada liberaría a su vez citoquinas proinflamatorias como el interferón-gamma, que induciría la expresión del MHC-I en neuronas, las cuales ahora estarían listas para presentar antigenos.

Si se da la situación en la que además de esto, algún linfocito T ha penetrado en el cerebro y puede reconocer el antigeno presentado por las neuronas, las mataría, y de esta manera el ciclo volvería a comenzar, resultando, con el paso del tiempo, en una elevada muerte neuronal.

Todavía no se ha comprobado si esto es lo que realmente sucede en el cerebro humano durante el Parkinson, y existen aún varios pasos por comprobar en esta hipótesis, pero nuestros hallazgos sugieren que el sistema inmune podría estar implicado en la muerte de las neuronas de la sustancia negra y del locus coeruleus más de lo que hasta ahora se había sospechado.

Estos descubrimientos son importantes porque abren una puerta hacia nuevas posibilidades en el del tratamiento de la enfermedad de Parkinson. Si se confirma nuestra hipótesis en futuros estudios, se podría tratar de bloquear la muerte neuronal con un fármaco que interfiriera en alguno de los pasos descritos anteriormente: activación microglial, liberación de interferón-gamma, inducción del MHC-I neuronal, reconocimiento del antigeno por parte de las células T, etc.

En la actualidad, existen ya fármacos que son utilizados en algunos trastornos autoinmunes y que tal vez podrían ser buenos candidatos. No obstante, el primer paso antes de llegar a eso es hacer estudios más exhaustivos en modelos animales y en muestras procedentes de humanos con el fin de obtener más datos.

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