Investigación

Zenobia Therapeutics, Inc. Receives Michael J. Fox Foundation For Parkinson's Research Award For Work On PD-implicated Protein LRRK2

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July 31, 2008

La Jolla, CA - Zenobia Therapeutics, Inc. (Zenobia) announced recently that it has received a Therapeutics Development Initiative award from The Michael J. Fox Foundation for Parkinson's Research. The program targets industry-based research with potential to fundamentally alter the course of Parkinson's disease (PD) treatment. In collaboration with Dr. Christopher Ross of Johns Hopkins University, Zenobia will discover and develop compounds that block the activity of LRRK2, a protein that is believed to be overactive in PD patients. The goal is to preserve brain function by stopping the effects of the overactivity. If successful, the work could lead to a neuroprotective treatment for PD with potential to slow or stop the course of the disease -- something no currently available therapy has been proven to do. Current treatments alleviate the symptoms but do not attack the underlying disease, or alter its course.

Zenobia will use its fragment-based lead discovery (FBLD) expertise to discover compounds that bind to LRRK2. FBLD is a proven drug discovery approach where fragments of drugs are screened for ability to bind to a target. Fragments will be visualized bound to LRRK2 and evolved into compounds that block its activity. These compounds will be tested for their ability to protect neurons in cell culture, and to reverse effects of the overactive protein in animal models. "I believe Zenobia's methods represent a unique and tremendously exciting approach to drug discovery," said Christopher A. Ross, M.D., Ph.D, Professor of Psychiatry, Neurology and Neuroscience at Johns Hopkins University, and chair of Zenobia's Scientific Advisory Board. "The fragment-based screening method has the potential to identify and develop novel compounds not present in the libraries of large pharmaceutical companies. It also is more likely to identify small ligands with a better chance of good penetration into the brain, making it especially suitable for targeting neurological and psychiatric diseases."

Dr. Ross is a leader in neurodegenerative disease research; he helped to define LRRK2 as a PD target, and is an expert in its biology. As part of the collaboration, Zenobia will have access to cell assays and animal models developed by the Ross laboratory. "We are very excited to combine our expertise in fragment-based lead discovery with the expertise of Dr. Ross," said Vicki Nienaber, Ph.D., President and Founder of Zenobia. "We are a long way from a cure, but we took the first step this week with the help of the Michael J. Fox foundation."

Zenobia's research is focused on debilitating, limited-population diseases that have no cure. Zenobia combines fragment-based lead discovery with the expertise of biologists and clinicians to find treatments for illnesses such as Parkinson's disease, Huntington's disease and Muscular Dystrophy. In the future, Zenobia will focus on psychiatric diseases in parallel with increased understanding of the biology of these diseases.

SOURCE: Zenobia Therapeutics, Inc.

'Neuropharma' (Zeltia) comenzará en 2010 a trabajar en un "producto inyectable" para la regeneración medular

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Se trata de una nueva terapia celular que ha funcionado en ratones con lesiones recientes y que logra un "restablecimiento total"

MADRID, 28 (EUROPA PRESS)

Neuropharma, filial del Grupo Zeltia, tiene previsto comenzar en 2010 a investigar en pacientes una nueva terapia celular a partir de la que podría obtenerse en el futuro un "producto inyectable" que, aplicado en una lesión medular, "restableciera" las conexiones medulares de la zona y permitiera volver a andar a pacientes parapléjicos, incluso tetrapléjicos, adelantó en una entrevista con Europa Press el presidente de Zeltia, José María Fernández de Sousa.

Esta terapia celular, en la que Neuropharma está trabajando para su industrialización junto a la compañía norteamericana BioReliance, ya ha demostrado en ratas que funciona y de ser efectiva en humanos, podría convertirse en el primer fármaco de la historia que permite la regeneración medular y por tanto, el "total restablecimiento" del paciente con lesión medular, según indicó el presidente de Zeltia.

"Hemos cogido las únicas neuronas que se dividen, que son del bulbo olfatorio y las hemos inmortalizado para que se reproduzcan indefinidamente y poderlas cultivar. Las desinmortalizamos después para que tengan un número limitado de divisiones y lo que queremos hacer con ellas es un producto inyectable donde hubiera una lesión medular, en parapléjicos o tetrapléjicos, para que estas neuronas pudieran restablecer las conexiones neuronales", explicó Fernández.

El empresario reconoce que aún "quedan muchas cosas por resolver", ya que los ensayos con animales se hicieron en lesiones muy recientes y es aún "una incógnita" cómo funcionaría esta terapia en lesiones más antiguas. Sin embargo, dice que "no descarta" que pueda funcionar en estos pacientes".

PARA LESIONES RECIENTES

"En principio, vemos más fácil el tratamiento de pacientes que han tenido un accidente de moto o en la piscina y al llegar al hospital le suministran el producto durante varios días", indicó Fernández.

"En los pacientes con lesiones antiguas no descartamos que se pueda hacer, pero somos conscientes de que es más difícil porque ya se han formado unas callosidades y esas células han dejado de trabajar durante mucho tiempo pero no hay nada técnicamente imposible", añadió.

Reconoce que se trata de una apuesta "muy novedosa" con la que van a convertirse en pioneros de este campo y prevén por ello "tropezarse" con numerosos obstáculos a la hora de lograr los permisos para su comercialización. También por este motivo, Fernández prefiere "ser cauto con los tiempos" y apuntar tan sólo que el inicio de la fase I de investigación, la que comienza a probar en humanos la seguridad del fármaco, "está prevista para 2010".

Entre las apuestas innovadoras de Neuropharma para el futuro también destaca la investigación de un compuesto marino que ha resultado ser un potente neuroprotector con posible aplicación para combatir el Parkinson. "Es un poco prematuro, pero tenemos un neuroprotector muy potente que estamos investigando y podría servir para el tratamiento del Parkinson, pero es muy prematuro", adelantó.

En la actualidad, Neuropharma investiga dos compuestos para el Alzheimer, el NP-61, que se encuentra en fase I de investigación, y el NP-12, que está más avanzado, "a punto de pasar a fase II".

Adult stem cells activated in mammalian brain

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University of California - Irvine

Locating cell origin provides foundation for brain injury cure

Irvine, Calif., July 24, 2008 — Adult stem cells originate in a different part of the brain than is commonly believed, and with proper stimulation they can produce new brain cells to replace those lost to disease or injury, a study by UC Irvine scientists has shown.

Evidence strongly shows that the true stem cells in the mammalian brain are the ependymal cells that line the ventricles in the brain and spinal cord, rather than cells in the subventricular zone as biologists previously believed. Brain ventricles are hollow chambers filled with fluid that supports brain tissue, and a layer of ependymal cells lines these ventricles.

Knowing the cell source is crucial when developing stem cell-based therapies. Additionally, knowing that these normally dormant cells can be coaxed into dividing lays the groundwork for future therapies in which a patient's own stem cells produce new brain cells to treat neurological disorders and injuries such as Parkinson's disease, stroke or traumatic brain injury.

"With such a therapy, we would know which cells in the body to target for activation, and their offspring would have all the properties necessary to replace damaged or missing cells," said Darius Gleason, lead author of the study and a graduate student in the Department of Developmental and Cell Biology. "It is a very promising approach to stem cell therapy."

Study results appear this month online in the journal Neuroscience.

Stem cells are the "master cells" that produce each of the specialized cells within the human body. If researchers could control the production and differentiation of stem cells, they may be able to use them to replace damaged tissues.

One focus of stem cell research is transplantation, which entails injecting into the body healthy cells that may or may not genetically match the patient. Transplantation of nonmatching stem cells requires the use of drugs to prevent the body from rejecting the treatment.

But, working with a patient's own cells would eliminate the need for transplantation and immunosuppressant drugs and may be a better alternative, scientists say. Ependymal cells line the fluid-filled ventricles, so a drug to activate the cells could theoretically travel through this fluid directly to the stem cells.

"The cells already match your brain completely since they have the same genetic make-up. That is a huge advantage over any other approach that uses cells from a donor," Gleason said. "If they are your cells, then all we are doing is helping your body fix itself. We're not reinventing the repair process."

In this study, Gleason and Peter Bryant, developmental and cell biology professor, used rats treated to develop the animal equivalent of Parkinson's disease. They chose this type of rat because in a previous study by UCI collaborator James Fallon, a small protein given to the brain-damaged rats sparked a rapid and massive production and migration of new cells, and significantly improved motor behavior.

First, the UCI researchers sought to determine the true location of stem cells in the rats by looking for polarized cells, which have different sets of proteins on opposite sides so that when one divides it can produce two different products. Polarization gives rise to asymmetric cell division, which produces one copy of the parent and a second cell that is programmed to turn into another cell type. Asymmetric cell division is the defining characteristic of a stem cell.

On rat brain samples, the researchers applied antibodies to identify proteins that may be involved in asymmetric cell division, and they found that polarization exists on the ependymal cells. "It couldn't have been a stronger signal or clearer message. We could see that the only cells undergoing asymmetric cell division were the ependymal cells," Gleason said.

Next, they gave a drug to induce cell division in the rats and examined their brains at intervals ranging from one to 28 days after the treatment. At each interval, they counted cells that were dividing in the ependymal layer. They found the most division at 28 days, when about one-quarter of the ependymal cells were dividing. Previous studies by researchers at other institutions were successful in getting only a few cells to divide in that layer.

"One interpretation of previous studies is there are scattered stem cells in the ependymal layer, and it is hard to locate them," Bryant said. "But we believe that all of the ependymal cells are stem cells, and that they all have the ability to be activated."

Researchers don't know yet what sparks cell division at the molecular level, but learning that process and how to control it could lead to a safe, effective stem cell therapy.

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Fallon, psychiatry and human behavior professor, and researchers Magda Guerra and Jian-Chang Liu contributed to this study. All of the scientists are affiliated with the UCI Sue and Bill Gross Stem Cell Research Center.

Gleason's work is supported by a stem cell training grant from the California Institute for Regenerative Medicine. The UCI Office of Research, the Optical Biology Core in the Developmental Biology Center, a gift from the Joseph's Foundation, and the UC MEXUS-CONACYT Postdoctoral Research Program also supported this study.

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Científicos platenses abren caminos contra el Parkinson

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Investigadores de la UNLP recibieron apoyo internacional por sus hallazgos

Hasta hace algunas décadas, enfermedades asociadas a la vejez -como el Parkinson- apenas si eran un problema: la gente se moría antes de que éstas llegaran a volverse invalidantes. Hoy, con una expectativa de vida mucho mayor, esos males se han convertido en el próximo gran desafío a enfrentar; un desafío que concentra el esfuerzo de investigadores en todo el mundo. En esa búsqueda global por obtener mejores tratamientos, un reciente hallazgo de la Universidad Nacional de La Plata fue recibido con entusiasmo.
El hallazgo lo hizo un equipo de científicos encabezados por el doctor Rodolfo Goya, investigador principal del Conicet y miembro del Instituto de Investigaciones Bioquímicas de La Plata (Inibiolp). A través de la implantación experimental de genes "terapéuticos", los investigadores lograron activar la producción de sustancias neuroprotectoras en modelos de ratas con Parkinson.
Aunque lejos de poder aplicarse en humanos, la experiencia local abrió caminos inexplorados en la búsqueda de estrategias para tratar el Parkinson, una enfermedad para la cual hoy sólo existen tratamientos paliativos y cuyo avance se vuelve alarmante. La Organización Mundial de la Salud calcula que en los próximos veinte años el número de casos se duplicará hasta alcanzar en el mundo a unas 12 millones de personas.
En este contexto, los logros experimentales del doctor Goya y su equipo fueron publicados en la revista más prestigiosa de la especialidad (Gene Therapy) y recibieron apoyo económico internacional: el Instituto para el Envejecimiento de Estados Unidos les otorgó a los científicos de la UNLP un subsidio de 530 mil dólares para continuar investigando en esta línea durante los próximos tres años.
LOS HALLAZGOS
Si bien todos perdemos neuronas a lo largo de nuestras vidas, las personas que padecen Parkinson llegan a perder hasta el 80 por ciento de ellas en una pequeña región del cerebro conocida como "sustancia negra", la que regula funciones motrices. Como resultado de ello comienzan a sufrir desde temblores incontrolables en los miembros superiores y rigidez en el tronco hasta alteraciones cognitivas.
Mientras que en las personas sanas, la pérdida de neuronas dispara un mecanismo de autorreparación -produciendo sustancias neuroprotectoras-, en los enfermos de Parkinson, se cree, esa autorreparación no funcionaría bien.
En su intento por inducir ese mecanismo ausente en las personas con Parkinson, el equipo del doctor Goya ensayó una terapia génica que no se había probado antes en modelos de ratas con esta enfermedad.
Había todo un conjunto de evidencias generadas por otros investigadores que indicaban que el IGF-1, un molécula parecida a la insulina, era un neuroprotector promisorio; pero nadie había pensado en usarlo en modelos de Parkinson; esa fue una de nuestras innovaciones", explicó el doctor Goya.
La otra consistió en encontrar el modo de que el gen que produce esa molécula neuroprotectora alcanzara las neuronas dañadas.
"Lo que desarrollamos fue una tecnología que implica el uso de virus modificados, porque los virus saben bien cómo entrar y meter sus genes en las células. Por medio de técnicas de ingeniería genética, tomamos ciertos tipo de virus, les quitamos los genes que necesitan para replicarse y en su lugar le pusimos el gen terapéutico", detalló el bioquímico de la UNLP.
Al ser inyectado en el cerebro, "ese vector viral funciona como un camioncito -sostuvo el investigador-. El virus penetra las células y el gen terapéutico comienza a actuar haciendo que éstas produzcan moléculas neuroprotectoras en cantidad suficiente y las liberen".
A los 17 días de haber sido sometidas a esta terapia génica, las ratas con modelos de Parkinson mostraron señales concluyentes de que sus neuronas dañadas habían recuperado funcionalidad. El equipo del Inibiolp estudia ahora la posibilidad de que esas neuronas puedan llegar alguna vez a reproducirse.

El efecto placebo se demuestra eficaz contra el Parkinson

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Enfermos que creían haber recibido un trasplante de dopamina mejoraron más que los que realmente habían sido operados

Una nueva prueba de la eficacia del llamado “efecto placebo” pone de relieve la posible conexión entre cuerpo y mente, ya que investigadores norteamericanos han registrado importantes evidencias del efecto psicológico de falsos trasplantes de dopamina en enfermos de Parkinson y la posterior mejoría física de dichos pacientes únicamente por convencimiento. Por Yaiza Martínez.

Dopamina. Corel

Cuarenta personas de Estados Unidos y Canadá participaron en un experimento de la Universidad de Denver para determinar la efectividad del trasplante en sus cerebros de dopamina procedente de embriones.
La dopamina es un neurotransmisor inhibitorio derivado de la tirosina que se encuentra en los ganglios basales y en el corpus striatum. Su deficiencia se relaciona con la enfermedad del Parkinson, que estas cuarenta personas padecían en un estado avanzado.
Veinte de los pacientes recibieron el trasplante en sus cerebros de dopamina procedentes de embriones, mientras que otros veinte fueron seleccionados aleatoriamente para realizarles una operación que en realidad nunca tuvo lugar, aunque los pacientes creían que habían sido realmente operados.
Según los resultados del experimento que publica Archives of General Psychiatry, los pacientes que pensaban que habían sido operados de verdad sin serlo, doce meses después tenían mejor calidad de vida que aquellos que pensaban que no habían sido operados, independientemente de que lo hubiesen sido o no.
También los médicos
La investigación desveló asimismo que no sólo eran los pacientes los que notaban la mejoría, sino que también lo constataba el personal médico que los atendía y que desconocía qué tratamiento había seguido realmente cada uno de los enfermos.
Los médicos registraron, doce meses después de las intervenciones quirúrgicas, mayores avances en aquellos pacientes que creían que habían sido operados que en aquellos que creían que no lo habían sido, independientemente de que de hecho les hubiesen trasplantado la dopamina o no.
Una de las pacientes afirmaba que no había estado físicamente tan activa desde varios años antes de la operación, y que en los meses posteriores a la intervención quirúrgica había podido volver a hacer excursiones e incluso a patinar sobre hielo. Fue una de las más sorprendidas al descubrir que en realidad no había sido realmente operada.
Sin embargo, cuando los pacientes fueron separados por grupos diferenciando los que sí habían sido operados de los que no, se demostró que, como media, los primeros habían mejorado su capacidad de movimiento, mientras que los segundos no tanto. La percepción sí que modificaba en cambio la puntuación individual.
Para los artífices de la investigación, estos resultados indican que el efecto placebo es muy importante en la curación del Parkinson, por lo que es necesario controlar dicho efecto en los estudios que evalúan los tratamientos contra la enfermedad. Según los autores, es necesario distinguir los efectos reales de las intervenciones quirúrgicas para no confundirlos con los imaginarios.

Yaiza Martínez

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